目录
第一部分 绪论
一. 项目背景
（一）企业技术问题
（二）企业研发的核心需求
二. 术语界定
三、项目内容、方法与思路
（一）项目内容
（二）数据来源
（三）分别方法
第二部分 六神曲炮制工艺
一. 六神曲学术文献分析
（一）检索式构建
（二）作者机构分析
（三）主要相关文献
（四）重要技术领域分析
二. 六神曲专利文献分析
（一）检索策略构建
（二）宏观态势分析
（三）六神曲行业重要竞争对手
（四）六神曲领域重点专利分析
三. 技术与研发启示
（一）专利信息分析总结
（二）期刊文献分析总结
（三）建议与启示
第三部分 大型发酵设备
一. 非六神曲领域的大型发酵设备
（一）检索策略构建
（二）宏观态势分析
（三）主要相关专利人工标引
三. 技术与研发启示
（一）大型发酵设备的技术瓶颈
（二）解决恒温恒湿问题的主要技术手段
（三）合作转化与重点关注专利
第四部分 总结与建议
一. 发酵方式与技术手段实现
（一）自然发酵方式：
（二）纯种发酵方式
二. 六神曲的质量检测
（一）有效成分监测
（二）有害物及污染物监测
（三）质量监测技术手段
三. 企业合作建议
（一）六神曲生产工艺与发酵设备
（二）质量检测领域
总结与建议
一. 发酵方式与技术手段实现
（一）自然发酵方式：
对于自然发酵法炮制六神曲，发酵设备应采用平铺式固态发酵设备，为了提高发酵效率、控制发酵条件，平铺式发酵设备需要对温度和湿度条件进行控制和监测，保持发酵设备内温湿度均匀恒定，主要技术手段有：
1.设备内部或周围设有输水管道、空气管道或者电阻丝加热器，通过调节输水管道内的液体温度、空气管道内的空气温度或加热器的温度，调控发酵设备内部温度。
2.发酵设备外部材料由保温聚热材料组成，如聚氨酯泡沫保温夹层或密闭空气隔层，实现设备聚热恒温。
3.设备内部设有通风管道，通过空气气流的循环使设备内部保持恒温。
4.大型发酵设备可以进一步分割成数个较小的密闭空间，从而实现温湿度的均匀可控。
5.设有温度传感器实现温度监测。
可提供参考的发酵设备有：洁净度万级的发酵车间（CN112603969A）、一种固态发酵生物反应器（CN102443535B）、一种气湿耦合固态发酵罐及其发酵工艺（CN102093950B）、一种高效的食品发酵装置（CN108517288A）、一种具备多级别控制功能的食品发酵装置（CN108660058A）、一种用于生姜的全自动发酵柜及其发酵工艺（CN110055163A）、一种肉制品的微生物发酵装置（CN110241004A）、发酵食品的恒温通风系统及其实现方法（CN112266860A）、一种风控式多功能固体发酵托盘装置（CN109055201B）。
（二）纯种发酵方式
1. 接种菌株
随着纯种菌株发酵方式的出现，逐渐代替传统自然发酵。采用接种发酵的技术，可以解决自然发酵过程中不易控制优势菌群和产物有效物质的问题，现有信息表明，通过六神曲的纯种菌株发酵，能够很大程度上提高六神曲产物的有效物质，保证了六神曲的质量和疗效。根据目前的专利信息，可用于六神曲发酵过程的接种菌株有：米曲霉、枯草芽孢杆菌、戊糖片球菌等，菌株可以单独接种或者混合接种。
2. 技术手段
由于固态发酵过程中纯种菌群与原料混合不均匀导致发酵效果差的问题，一般采用搅拌式发酵设备进行六神曲纯种菌株发酵。发酵设备需要保持恒定的温度和湿度，为了使发酵效果更佳理想，发酵设备可以设置发酵终点监测装置、发酵过程监测装置，以确保六神曲达到最佳发酵时间。
发酵设备设有搅拌装置，能够控制物料保持恒温恒湿的状态，而恒温、恒湿技术手段在上文有详细描述，不再赘述，以下对发酵过程监测的技术手段进行总结：
（1）设有颜色传感器，根据六神曲霉衣颜色检测发酵终点，解决六神曲发酵过程中，因凭借人工判断发酵终点而影响发酵质量的问题。
（2）设有梯度全信息薄层系统，鉴别六神曲的有效成分。
（3）采用六神曲指纹图谱的检测方法，监测六神曲的有效成分。
（4）一种六神曲发酵过程高效液相色谱在线质量检测方法，监测六神曲发酵过程中产品质量的动态变化。
可参考的纯种发酵专利技术方案有：一种六神曲组合物及其制备方法（CN112022971A）、一种六神曲的发酵工艺及六神曲（CN111388605A）。
可参考的发酵设备有：一种六神曲发酵设备及其发酵工艺(CN112226351A)、一种六神曲生产设备（CN211012139U）、一种六神曲发酵罐（CN213172346U）、一种固态发酵生物反应器（CN102443535B）、一种多功能气调式固体发酵系统（CN109082371B）。
二. 六神曲的质量检测
（一）有效成分监测
消化酶：消化酶包括淀粉酶、蛋白酶、纤维素酶和脂肪酶等。不同的消化酶种类对应的检测方法均不相同。淀粉酶的测定方法：在实际应用中可大致分为2种：一种是比色法测定还原糖含量，如DNS测定法，另一种是利用直链淀粉和支链淀粉遇碘显色不同，如碘-淀粉比色法。蛋白酶的测定方法：多采用福林酚法测定，福林酚法又称福林法。纤维素酶的测定方法：较为经典的测定纤维素酶综合活力的方法是滤纸酶（FPA）活力测定法。脂肪酶活测定方法：采用 pNPP 法测定脂肪酶活力
微生物菌群：六神曲发酵过程中，真菌的优势物种为扣囊复膜酵母、米根霉，细菌的优势物种为肠杆菌科微生物，还有戊糖片球菌等乳酸菌，除此之外，大多细菌为有害类群，应引起足够的重视，在后期的工艺研究中，应注意研究抑制有害细菌生长的组方和工艺条件。
建议重点关注河北中医学院河北省中药炮制技术创新中心《响应面法优化超声辅助提取六神曲中总黄酮的工艺研究》、中国中药有限公司《六神曲发酵过程中微生物群落结构研究》、黑龙江中医药大学《六神曲抗菌有效部位化学成分研究》、广东药科大学《高效液相色谱-蒸发光散射检测器法测定六神曲中青蒿素的含量》，天津大学《鲜干品组方及不同制法六神曲中消化酶活力的动态检测及分析》、天津大学《论六神曲中微生物、消化酶动态检测及整体性研究》。
（二）有害物及污染物监测
检测污染菌种：金黄色葡萄球菌、大肠埃希菌、耐胆盐革兰阴性菌、铜绿假单胞菌、乙型副伤寒沙门菌、白色念珠菌、米酵菌酸等。
检测方法：色谱串联质谱法、Biolog自动微生物鉴定系统等。
总结：研究表明，为控制有害物质产生，应采用纯种菌群发酵六神曲，或者采用多种无毒菌种协同发酵，让不同菌群在发酵过程中发挥各自优势，以此提高六神曲消化酶活力。另外，需要有针对性地建立六神曲发酵产物的微生物限度指标，对六神曲的质量和疗效进行控制。
建议重点关注泰州市食品药品检验所《超高效液相色谱-串联质谱法快速测定六神曲中的米酵菌酸》、黑龙江省中医药科学院中药研究所《发酵类中药饮片淡豆豉和六神曲微生物污染情况及耐热菌考察》。
（三）质量监测技术手段
发酵过程监测的技术手段包括：
1. 设有颜色传感器，根据六神曲霉衣颜色检测发酵终点，解决六神曲发酵过程中，因凭借人工判断发酵终点而影响发酵质量的问题。
2. 设有梯度全信息薄层系统，鉴别六神曲的有效成分。
3. 采用六神曲指纹图谱的检测方法，监测六神曲的有效成分。
4. 一种六神曲发酵过程高效液相色谱在线质量检测方法，监测六神曲发酵过程中产品质量的动态变化。
可参考的专利技术方案有：一种六神曲药材的梯度全信息薄层鉴别方法（CN111060647A）、六神曲指纹图谱的检测方法（CN108982696A）、一种六神曲的薄层色谱检测方法（CN107561207B）、一种六神曲发酵过程在线质量检测方法（CN107037159B）。
三. 企业合作建议
（一）六神曲生产工艺与发酵设备
1. 自然发酵方式
建议跟踪河北林益堂药业有限公司、中国科学院过程工程研究所、北京科技大学、孟玉、彭志文、界首市万花巢生物科技有限公司、六安市胜缘食品有限公司、四川省丹丹郫县豆瓣集团股份有限公司、江苏省海洋资源开发研究院(连云港)、连云港百仑生化科技有限公司。
建议重点关注的专利有：洁净度万级的发酵车间（CN112603969A）、一种固态发酵生物反应器（CN102443535B）、一种气湿耦合固态发酵罐及其发酵工艺（CN102093950B）、一种高效的食品发酵装置（CN108517288A）、一种具备多级别控制功能的食品发酵装置（CN108660058A）、一种用于生姜的全自动发酵柜及其发酵工艺（CN110055163A）、一种肉制品的微生物发酵装置（CN110241004A）、发酵食品的恒温通风系统及其实现方法（CN112266860A）、一种风控式多功能固体发酵托盘装置（CN109055201B）。
2. 纯种菌株接种发酵方式
建议跟踪河南华夏药材有限公司、安徽桐花堂中药饮片科技有限公司、洛阳沃康药业有限公司、中国科学院过程工程研究所、江苏省海洋资源开发研究院(连云港) | 连云港百仑生化科技有限公司。
可参考的纯种发酵专利技术方案有：一种六神曲组合物及其制备方法（CN112022971A）、一种六神曲的发酵工艺及六神曲（CN111388605A）
建议重点关注的专利有：一种六神曲发酵设备及其发酵工艺(CN112226351A)、一种六神曲生产设备（CN211012139U）、一种六神曲发酵罐（CN213172346U）、一种固态发酵生物反应器（CN102443535B）、一种多功能气调式固体发酵系统（CN109082371B）。
（二）质量检测领域
建议跟踪河北中医学院、南京海昌中药集团有限公司、四川辅正药业股份有限公司和四川农业大学的技术发展，并与河北中医学院和四川农业大学开展合作或引进其六神曲质量检测技术。重点关注专利：河北中医学院——一种六神曲药材的梯度全信息薄层鉴别方法（CN111060647A）、南京海昌中药集团有限公司——六神曲指纹图谱的检测方法（CN108982696A）、四川辅正药业股份有限公司——一种六神曲的薄层色谱检测方法（CN107561207B）、四川农业大学——一种六神曲发酵过程在线质量检测方法（CN107037159B）。
可参考的专利技术方案有：一种六神曲药材的梯度全信息薄层鉴别方法（CN111060647A）、六神曲指纹图谱的检测方法（CN108982696A）、一种六神曲的薄层色谱检测方法（CN107561207B）、一种六神曲发酵过程在线质量检测方法（CN107037159B）。
